2021盤點 | 6款CAR-T療法已全球上市！會是下一個PD-1?

放眼全球，F(xiàn)DA于2021年亦批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞療法的上市申請，包括首款靶向BCMA的CAR-T療法Abecma。對于CAR-T療法，我們一方面驚嘆于細(xì)胞療法取得的卓越技術(shù)進步；另一方面，面對如此高昂的售價，難免不對其未來的商業(yè)化預(yù)期存在擔(dān)憂。歸根結(jié)底，技術(shù)的進步是否能轉(zhuǎn)化為商業(yè)化的成功。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2021年12月29日，全球已批準(zhǔn)6款CAR-T細(xì)胞療法上市，其中FDA批準(zhǔn)了5款，有2款獲NMPA批準(zhǔn)；包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。2021年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了Breyanzi和Abecma的上市申請，前者是一款CD19 CAR-T，后者為一款BCMA CAR-T。 

表：全球上市CAR-T療法一覽

（1）Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，JCAR017）是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，2021年2月，美國FDA批準(zhǔn)Breyanzi用于彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者的治療（DLBCL）。Breyanzi通過一個CAR結(jié)構(gòu)靶向CD19的表達，該結(jié)構(gòu)包括一個用于T細(xì)胞增殖和保存的4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域，一個CD3-zt細(xì)胞激活結(jié)構(gòu)域，以及一個用于抗原特異性的抗CD19單鏈可變片段靶向結(jié)構(gòu)域。Breyanzi定價為41.03萬美元。 

Breyanzi的獲批上市基于TRANSCEND NHL001臨床試驗。試驗結(jié)果表明，在可評估療效的192例DLBCL患者中，73％實現(xiàn)緩解，其中完全緩解率為54％，部分緩解率為19％。所有產(chǎn)生應(yīng)答的患者中，中位緩解持續(xù)時間為16.7個月；對于最佳應(yīng)答為PR的患者，中位緩解持續(xù)時間為1.4個月。安全性方面，46%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中3級及以上CRS發(fā)生率達4%。35%的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性（NT），其中3級及以上NT發(fā)生率達12%。 

（2）Abecma（idecabtagene vicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司聯(lián)合開發(fā)的、首個獲批上市的靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準(zhǔn)用于既往接受過四種或更多種療法（包括3類藥物：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。Abecma定價為41.95萬美元，行業(yè)內(nèi)預(yù)計Abecma銷售峰值為6.29億美元。

Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。試驗結(jié)果表明，127名可評估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達28%，數(shù)據(jù)十分亮眼。安全性方面，3級以上CRS的發(fā)生率達9%，3級以上NT風(fēng)險達4%。 

2021年是我國CAR-T細(xì)胞療法的元年，兩款國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品相繼獲批上市。

根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，2021年我國CAR-T市場規(guī)模約為2億元，到2024年將增長至53億元，至2030年市場規(guī)模有望達到289億元。 

(1) 阿基侖賽注射液是復(fù)星凱特2017年初從美國Kite(吉利德旗下公司)引進Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中國進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國進行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2021年6月在中國批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，是中國首個獲批上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品。阿基侖賽注射液售價高達120萬元，目前尚未納入國家醫(yī)保目錄。

 阿基侖賽注射液DLBCL適應(yīng)癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數(shù)據(jù)，一年隨訪結(jié)果顯示：最佳總緩解率（ORR）為82%，完全緩解率（CR）達到了54%；中位隨訪27.1個月，客觀緩解率、完全緩解率和持續(xù)緩解率分別為83%、58%和39%；隨訪≥4年（中位數(shù)，51.1個月），中位總生存期為25.8個月，4年總生存率達44%。

(2) 瑞基奧侖賽注射液是在美國 Juno 公司 JCAR017 基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開發(fā)的一款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法。2021年9月，NMPA批準(zhǔn)了瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過二線或以上全身性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。瑞基奧侖賽注射液目前售價為129萬元，尚未納入國家醫(yī)保目錄。

瑞基奧侖賽注射液DLBCL適應(yīng)癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究RELIANCE數(shù)據(jù)，試驗結(jié)果表明，在58例可評估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為75.9%，最佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪時間8.9個月，未達到中位OS，6個月DOR、PFS和OS率分別為60.0%、54.2%和90.8%。

CAR-T療法可謂是當(dāng)下創(chuàng)新藥研發(fā)的一個悲壯縮影。

一方面，從技術(shù)的角度，CAR-T療法代表著技術(shù)進步的最前沿陣地，吸引了一批制藥巨頭布局。而前沿的技術(shù)盡管意味著較高的壁壘，但同樣代表著高企的研發(fā)費用。跨國巨頭吉利德科學(xué)對CAR-T療法寄予厚望，2017年不惜以119億美元的天價收購Kite Pharma，并獲得旗下Yescarta的權(quán)益。

然而，另一方面，冰冷殘酷的商業(yè)化現(xiàn)實卻頻頻給創(chuàng)新藥企業(yè)當(dāng)頭一棒，Yescarta在2020年實現(xiàn)了5.63億美元的全球銷售額，盡管增速明顯，但若將119億美元的收購成本納入考慮，這一銷售數(shù)據(jù)便可謂“慘不忍睹”，甚至距離成本回收亦遙遙無期。

而聚焦國內(nèi)市場，阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液均定出超過120萬元的天價，如何快速銜接研發(fā)與商業(yè)化是藥物上市后企業(yè)需要思考第一要素。且阿基侖賽注射液失利于2021年度醫(yī)保談判，不禁令人惋惜于企業(yè)的商業(yè)化經(jīng)驗，錯失了與后來者拉開距離的絕佳條件。因此，不得不說，具有中國本土特色的商業(yè)化能力是創(chuàng)新藥企業(yè)下半場必須面對的現(xiàn)實問題。

當(dāng)然，競爭日趨激烈的研發(fā)管線是懸在每一個細(xì)胞療法公司頭上的“達摩克利斯之劍”。據(jù)統(tǒng)計，2020年國內(nèi)開展CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗數(shù)量已達到335個，而以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗占比超過40%，研發(fā)的扎堆勢必造成商業(yè)化階段的激烈競爭。CD19 CAR-T是否會成為下一個PD-1？目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)答案，但答案或許在每一個人心中。

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